Inestabilidad genética y cáncer

  • Desde las primeras etapas de la tumorigénesis, la desregulación de los oncogenes induce una inestabilidad genética asociada con la replicación del ADN. Las bifurcaciones de replicación bloqueadas, así como el daño del ADN, inducen la activación de una red de actividad enzimática involucrada en el mantenimiento de la integridad del genoma y conocida como “la respuesta al daño del ADN”. Nuestro conocimiento de los procesos de reparación y señalización del ADN está bien documentado en el contexto de las roturas del ADN inducidas artificialmente por radiación ionizante o endonucleasas. Queda mucho por descubrir sobre los mecanismos movilizados en el contexto del estrés replicativo inducido por procesos fisiológicos como la transcripción.

    Nuestro objetivo es arrojar luz sobre los procesos que permiten que la replicación del ADN continúe bajo estrés. Estamos convencidos de que estos mecanismos son decisivos para el crecimiento de los tumores y su resistencia a la quimioterapia.

    La quinasa ATR es la fuente de señalización de estrés replicativo. Utilizando un sustrato de ADN definido que comprende una brecha de ADN monocatenario, hemos logrado inducir en un extracto de proteína humana la activación de la vía de señalización ATR que conduce a la fosforilación de la quinasa efectora Chk1. Estamos explotando este sistema original para descifrar los principios bioquímicos que rigen el autoensamblaje y la activación del complejo de señalización ATR.

    En los últimos años, hemos realizado la identificación sistemática de la composición de los focos de replicación en condiciones basales, así como en respuesta a la exposición de las células a agentes quimioterapéuticos. Utilizamos una combinación de enfoques bioquímicos y de biología celular para determinar entre estas proteínas los factores más determinantes de la capacidad de las células para replicar su ADN a pesar de los obstáculos que encuentran.

    También estamos estudiando la función molecular de las proteínas implicadas en la anemia de Fanconi, una enfermedad genética caracterizada por defectos de nacimiento, deficiencia grave de la médula ósea y predisposición a desarrollar tumores. Las proteínas FANC son necesarias para coordinar la acción de las máquinas moleculares involucradas en la reparación del ADN, así como para reiniciar las horquillas de replicación bloqueadas.


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